從首次臨床試驗開始至今，已有接近2億的婦女使用了不同類型的口服避孕藥（OCs），而使其成為全世界使用最為廣泛的藥品之一。OCs的使用已有50年，這50年來，OCs不斷更新改進，在副反應不斷減少的同時，其避孕之外的作用也已經(jīng)越來越明顯了。本文回顧了過去的50年里OCs的發(fā)展，并展望了未來避孕的方向。
    【歷史及激素避孕的科學依據(jù)】
     最早關(guān)于避孕的記載可以追溯到公元前1500年的埃及，20世紀20年代起，有學者對激素避孕進行了研究和試驗。20世紀50年代，出現(xiàn)了合成的口服的活性孕激素---孕酮，當時的臨床試驗已經(jīng)證實合成的雌激素與孕激素聯(lián)合應用可以發(fā)揮避孕作用。1960年，美國食品藥品管理局批準了避孕藥“Envoid”的使用，于1961年上市。
女性的正常月經(jīng)周期受下丘腦-垂體-卵巢軸的調(diào)控，使用激素避孕藥時，合成的雌激素抑制了垂體中卵泡刺激素（FSH）的產(chǎn)生，阻止了卵泡的成熟及子宮內(nèi)膜的增厚；同時，低劑量的孕激素使子宮內(nèi)膜不利于受精卵的著床，并抑制了黃體生成素（LH）高峰的形成從而抑制排卵，因而產(chǎn)生避孕作用。連續(xù)使用21天后停藥或使用安慰劑，子宮內(nèi)膜失去雌孕激素的作用而發(fā)生脫落出血。
    【避孕藥的安全問題及不斷的完善】
     癌癥
     需要避孕的人群多數(shù)為年輕、健康的婦女，而避孕藥的應用一直存在爭議，其長期用藥的安全性至關(guān)重要。雌激素具有促進生長的作用而引發(fā)了避孕藥是否與癌癥相關(guān)的問題的考慮并進行了單純孕激素避孕藥的研究，但由于小劑量雌激素可以降低突破性出血的發(fā)生，所以目前多數(shù)OCs制劑仍為雌孕激素聯(lián)合藥物，雌激素的劑量已逐漸減少到能夠發(fā)揮避孕作用的最小劑量以保證用藥的安全性。目前的研究結(jié)果表明OCs與癌癥的發(fā)生間沒有明顯的相關(guān)性，使用高劑量雌激素制劑會輕微增加乳腺癌及肝癌的發(fā)病風險，低劑量雌激素的作用還需要長期的實驗結(jié)果來明確。有明確的證據(jù)表明OCs可以降低卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風險，可能會降低直腸癌的發(fā)病風險。
由于雌激素可以增加凝血因子的水平，血栓栓塞風險的增加是OCs使用者面臨的另一個問題，同樣，通過降低雌激素的劑量可以降低這種風險。
靜脈血栓栓塞
     1960年避孕藥問世不久，即報道了使用復方口服避孕藥（COC）后發(fā)生深靜脈血栓（VTE）及肺動脈栓塞的病例，之后即不斷通過降低雌激素的劑量以降低這種風險。研究表明含低劑量雌激素的口服避孕藥可使發(fā)生VTE的風險增加兩倍，研究結(jié)果仍然存在爭議，可能由于統(tǒng)計學的偏倚所致。
值得重視的是，使用COC者VTE的發(fā)病率是很低的。年齡和肥胖是COC使用者發(fā)生VTE的危險因素，較20多歲的女性相比，35-44歲的女性VTE發(fā)病率會加倍。凝血因子V Leiden突變可能與這種風險有關(guān)，但研究表明，帶有這種突變的COC使用者發(fā)生VTE的絕對風險很低。
腦卒中
     使用低劑量COC者發(fā)生缺血性腦卒中的絕對風險很低，缺血性腦卒中的發(fā)病率與孕激素的種類無關(guān)，但卻與雌激素的劑量相關(guān)。年齡為發(fā)病的危險因素，40-44歲女性的發(fā)病風險是20多歲女性的二倍。高血壓、吸煙、偏頭痛也可以使COC使用者發(fā)生缺血性腦卒中的風險明顯增加。
年齡的增加會使COC使用者和非使用者發(fā)生出血性腦卒中的風險均有增加，為出血性腦卒中的獨立危險因子。COC的成分、劑量及使用事件均不增加發(fā)生出血性腦卒中的風險。使用COC者發(fā)生缺血性腦卒中的危險因素為吸煙及高血壓，總體來說，對于35歲以下不吸煙及無高血壓的女性，使用COC與出血性腦卒中的發(fā)生無關(guān)。
心肌梗塞（MI）
    COC使用者發(fā)生MI的風險是不使用COC者的2-4倍，吸煙和患有高血壓是MI的危險因素，多數(shù)與COC 使用相關(guān)的MI發(fā)生于35歲以上的吸煙婦女，對于不吸煙、無心血管病危險因素的婦女，使用COC并不增加MI發(fā)生的風險。孕激素類型可能影響MI的發(fā)病風險，有研究表明，含炔諾孕酮或左炔諾孕酮的COC會增加發(fā)生MI的風險。
   【避孕藥的其他作用】
    避孕藥的其他治療作用已經(jīng)逐漸引起了重視，包括：調(diào)整月經(jīng)周期、治療月經(jīng)過多及痛經(jīng)；治療痤瘡、功能性卵巢囊腫、良性乳腺疾??；減少異位妊娠的發(fā)生；卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌的保護性因素；預防子宮內(nèi)膜異位癥及盆腔炎性疾病等。一項已經(jīng)跟蹤使用者和非使用者39年的研究正在試圖證明使用避孕藥可能與長壽相關(guān)。
   【避孕藥使用方案】
    常規(guī)的使用方案為連續(xù)使用21天的激素及7天的安慰劑以維持28天的月經(jīng)周期，也可以選擇其他治療方案避孕，如使用安慰劑的時間縮短（2-4天）或使用激素的時間延長（3個月間隔7天或長達12個月）可用于緩解子宮內(nèi)膜異位癥所致的疼痛。
   【展望】
    緊急避孕
    緊急避孕的方法包括使用含有左炔諾孕酮的COCs、左炔諾孕酮片及醋酸烏利司他，通過延遲或抑制排卵或破壞黃體功能達到緊急避孕的作用，COCs需要在無保護性生活后72小時內(nèi)服用方能有效，而使用左炔諾孕酮或醋酸烏利司他可在5天內(nèi)有效。如果能夠恰當使用緊急避孕，可以使意外妊娠率下降60-75%。
女性避孕
    由于激素避孕使用廣泛而失敗率低，未來的研究方向是開發(fā)新的配方，以達到其最佳安全性和有效性。近15年來，促性腺激素釋放激素(GnRH)由于其破壞卵泡成熟和排卵而逐漸引起注意，新的非肽類GnRH“mimics”正在研發(fā)中，其優(yōu)點是小分子、與受體親和力高、口服用藥即可發(fā)揮抑制垂體功能的作用，但目前并沒有真正能夠使用的GnRH類似物避孕藥面世。埋植避孕和宮內(nèi)節(jié)育器(IUD)為長效、可逆的避孕方法，也是廣泛應用的避孕方法。
新的避孕方法應建立于確定了生殖過程所必須的新型分子的基礎上，確定與生育和不孕有關(guān)的基因及其作用通路將會加快生殖生育領域研究的步伐。基因組學、蛋白質(zhì)組學領域的科學技術(shù)的進步、新材料、新的藥物輸送系統(tǒng)及對于生殖生物學的新的理解將會有助于新的、安全的、有效地避孕方法的出現(xiàn)。
    男性避孕
    使用安全套避孕和輸精管結(jié)扎術(shù)仍然是最常用的男性避孕方法。男性激素避孕可以采用GnRH類似物或外源性的類固醇或二者聯(lián)合來抑制促性腺激素的分泌從而減少精子的產(chǎn)生，發(fā)揮避孕作用，但沒有廣泛應用。其他非激素避孕方法如使用棉酚等也比激素避孕方法具有潛在的優(yōu)勢，短期陰囊加熱方法在大鼠試驗中對精子生成有明顯的影響，而在人類試驗中結(jié)果不一致。超聲波照射睪丸也可能成為可逆的男性避孕方法。
男性避孕的靶點還可以選擇附睪，有研究者正在對新的附睪蛋白在男性避孕中的作用進行研究。仍然鼓勵對于生殖過程的相關(guān)基因及其功能進行研究，以期望找到真正的避孕靶點。